HUS högsta beslutanderätt utövas av fullmäktige. Styrelsen lyder under fullmäktige. Den operativa verksamheten leds av verkställande direktören.
De 24 medlemskommunerna i sjukvårdsdistriktet och Helsingfors universitet väljer sammanlagt 55 ledamöter till fullmäktige för kommunalvalsperioden.
HUS leds av en styrelse som lyder under fullmäktige och som fullmäktige utser för sin mandatperiod. Dessutom utser Helsingfors universitet två styrelseledamöter.
Den operativa verksamheten leds av verkställande direktören. Juha Tuominen var HUS verkställande direktör fram till 31.7.2021 då han gick i pension. Från och med 1.8.2021 sköttes verkställande direktörens uppgifter av Markku Mäkijärvi som tillförordnad.
