Tutkijat löysivät uuden harvinaisen perinnöllisen valkosolujen toiminnan puutoksen, joka johtaa tappavaan tulehdustilaan
Asiasanat:Vastasyntyneen suomalaispotilaan henki pelastettiin pikaisella kantasolusiirrolla, kun vaikean yleistyneen tulehdustilan syy selvisi Helsingin, Oulun, Karoliinisen instituutin ja Wienin lääketieteellisen yliopiston tutkijoiden tiiviillä yhteistyöllä. Tutkijat kuvasivat uuden, väistyvästi periytyvän, RhoG-valkuaisen puutteesta johtuvan immuunivajeen. Tutkimus on juuri julkaistu arvostetuimmassa veritautien alan julkaisusarjassa Blood.
Löydös helpottaa ja tarkentaa pienten lasten erittäin harvinaisen hemofagosyyttiseen lymfohistiosytoosin (HLH) diagnosointia, sen biologian syvempää ymmärtämistä, varhaista hoitoa ja uusien hoitomuotojen kartoitusta.
”Pian syntymänsä jälkeen vakavasti sairastuneen suomalaislapsen hoitavat lääkärit saivat kiireellisten alustavien geenitutkimusten ja valkosolujen toimintakokeiden tulokset. Tulosten perusteella ymmärsimme nopeasti, että hoidettavanamme oli, paitsi yksi vastasyntyneen tappavimmista sairauksista, perinnöllinen HLH, myös uusi sairaus”, toteaa dosentti Terhi Tapiainen Oulun yliopistollisesta sairaalasta.
”Löysimme geenin RHOG,joka osoittautui yhdeksi lupaavimmista mahdollisista syistä. Siinä vaikutti olevan tieteelle tuntematon, todennäköinen perinnöllinen puutos”, kertoo FIMM:n ja Norjan molekyylilääketieteen instituutin tutkija, professori Janna Saarela.
RhoG-valkuainen saattoi osallistua solun muodonmuutoksista vastaavan solunsisäisen tukirangan säätelyyn. Sillä puolestaan on merkittävä rooli T- ja luonnollisten tappajasolujen toiminnalle. Kyseiset solutyypit tuottavat jyväsiä, joita ne solun tukirangan avustamana vapauttavat infektoituneiden ja syöpäsolujen solukalvoille.
Koska Suomessa ei ole HLH:n tai puolustussolujen tukirangan tutkimukseen syvällisesti perehtyneitä tutkijoita, käynnistettiin laaja kansainvälinen yhteistyö, johon osallistui tutkijoita Suomesta, Ruotsista, Norjasta ja tärkeimpänä solunulkoisen tukirangan molekyylibiologiseen tutkimukseen syventyneitä tutkijoita Itävallasta.
Perinnöllinen HLH on yksi dramaattisimpia verisairauksia
Perinnöllisessä HLH:ssa T- ja luonnolliset tappajasolut eivät pysty tuhoamaan muuntuneita soluja. Tuolloin tehottoman puolustuksen aiheuttamana syntyy ”sytokiinimyrsky”, jossa vapautettavat tulehduksen väliaineet piiskaavat puolustusjärjestelmän vaikeaan yleistyneeseen tulehdustilaan. Sen seurauksena ihmisen omat verisolut alkavat syödä toisiaan, ja potilaalle kehittyy vaikea verisolujen kaikkien linjojen puutos.
”Tila uhkaa välittömästi pienen lapsen henkeä. Tämä johti pikaiseen potilaanhengen pelastaneeseen kantasolusiirtoon Uudessa lastensairaalassa,” kertovat lastenhematologit professori Kim Vettenranta ja dosentti Mervi Taskinen HUSista.
Koska HLH:n voivat aiheuttaa myös infektiot ilman tunnettua geneettistä virhettä, on tärkeää löytää siihen johtaneet mahdolliset geneettiset syyt ja tarvittaessa tehdä kiireellinen kantasolusiirto.
”Tätä ennen tunnettiin neljä erilaista perinnöllistä HLH-tautia. Me löysimme uuden, RHOG-geenin muutoksista johtuvan muodon ja pystyimme osoittamaan, että RhoG-valkuainen olikin jyväsvapautuksen säätelyn puuttuva palanen, joka ohjaa jyväset oikeaan paikkaan solukalvolle”, kertoo dosentti Mikko Seppänen HUSista.
Tutkijat toteavat, että koska hoitamattomat RhoG:n toiminnan kaiken asteiset puutokset todennäköisesti heikentävät myös puolustuskykyämme kasvainsairauksia vastaan, tulee asiaa tutkia lisää.
RHOG-geeni tullaan jatkossa sisällyttämään HLH-sairauden testeihin. Tämä nopeuttaa uusilla potilailla perinnöllisen sairauden diagnoosia ja hengenpelastavaa hoitoa.
”Tutkimuksemme on erinomainen esimerkki siitä, miten tärkeää on tutkia harvinaissairauksia. Ne paljastavat ihmiselimistön toiminnasta sellaista, mitä ei muuten saataisi koskaan selville. Harvinaissairauksia ei voi tutkia yksin, vaan se vaatii usein tiivistä kansainvälistä yhteistyötä. Tutkimusta tulisi rahoittaa voimakkaammin Suomessa. Myös tutkimuslainsäädäntömme tulisi jatkossakin mahdollistaa tällaiset tutkimukset. Lainsäädäntömme tulee vaatimaan kiireellisiä muutoksia, jos suomalaisten harvinaissairaiden paras mahdollinen tutkimus ja hoito aiotaan mahdollistaa”, toteaa Mikko Seppänen.
Tutkimusta johtivat professori Janna Saarela (FIMM), dosentti Mikko Seppänen (HUS Helsingin yliopistollinen sairaala), professori Yenan Bryceson (Karoliininen instituutti) ja professori Kaan Boztug (Medical University of Vienna).
Tutkimuskeskukset
Oulun yliopistollinen sairaala ja yliopisto, Helsingin yliopistollinen sairaala ja yliopisto, Lastentautien tutkimuskeskus, Suomen molekyylilääketieteen instituutti (FIMM), Norjan molekyylilääketieteen instituutti (NCMM), Karoliininen instituutti, St. Anna Children’s Cancer Institute ja Ludwig Bolztmann Institute of Rare and Undiagnosed Diseases, CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Medical University of Vienna.
Lastentautien tutkimuskeskus, HUSin tutkimusrahoitus ja Lastentautien Tutkimussäätiö auttoivat suomalaistutkijoiden kustannuksissa.
Julkaisu
RhoG deficiency abrogates cytotoxicity of human lymphocytes and causes hemophagocytic lymphohistiocytosis
Artem Kalinichenko, Giovanna Perinetti Casoni*, Loic Dupre*, Luca C. Trotta*, Jakob Huemer, Donatella Galgano, Yolla German, Ben Haladik, Julia Pazmandi, Marini Thian, Özlem Yüce Petronczki, Samuel C.C Chiang, Mervi H Taskinen, Anne Hekkala, Saila Kauppila, Outi Lindgren, Terhi Tapiainen, Michael J. Kraakman, Kim Vettenranta, Alexis J. Lomakin, Janna Saarela§ , Mikko R J Seppänen§, Yenan T Bryceson§, Kaan Boztug§‡
* these authors contributed equally § these authors contributed equally
Blood Jan 29, 2021. Doi: blood.2020008738.