Uusmaalaisten kuntien perustama HUS-kuntayhtymä aloitti toimintansa 1.1.2000. Tuolloin perustettu sairaanhoitopiiri rakentui vankalle osaamiselle, johon sisältyy yhtäältä yliopistosairaalan perintöä jo 1830-luvulta lähtien ja toisaalta potilaiden hoitamista sekä 1800-luvun erikoistuneissa kaupunkisairaaloissa että maaseudun monipuolisissa aluesairaaloissa.
Suomen suurin sairaanhoitopiiri syntyi, kun yhdistettiin Uudellemaalle vuoden 1991 erikoissairaanhoitolain pohjalta perustetut ja kymmenisen vuotta toimineet Uudenmaan sairaanhoitopiiri ja Helsingin sairaanhoitopiiri sekä niiden ulkopuolelle jäänyt Helsingin yliopistollisen keskussairaalan kuntayhtymä Hyks.
Entisen Uudenmaan sairaanhoitopiirin sairaalat siirtyivät uuteen organisaatioon sellaisinaan. Sairaanhoitopiirin keskushallinto sulautettiin uuden yhtymän hallintoon.
Lakkautetun Helsingin sairaanhoitopiirin toiminnoista osa, mm. valtaosa psykiatrista toimintaa ja Malmin sairaalan toiminta, siirrettiin kaupungin perusterveydenhuoltoon. Pääosa kaupungin erikoissairaanhoidosta kuitenkin liitettiin Hyksiin. Sairaalakomplekseista HUS:n alaisiksi siirtyivät Kätilöopiston, Hesperian ja Marian sairaalat.
Historian perintönä HUS:lla on kaiken kaikkiaan 21 sairaalaa ja lisäksi toimintaa kahdessa helsinkiläissairaalassa ja lukuisissa kuntalaisia palvelevissa pienemmissä yksiköissä. Sairaalarakennuksista vanhimmissa on sairaita hoidettu yhtäjaksoisesti 1800-luvun lopulta asti. Valtaosa sairaalaverkostosta on rakennettu 1960-luvulla, ja uusimmat aivan viime vuosina. Meneillään on sekä jatkuva korjausrakentaminen että mittava uusien sairaaloiden rakentamisohjelma.
Ensin oli Hyks ja neljä sairaanhoitoaluetta
HUS jaettiin heti alkuun hallinnollisesti Helsingin seudun yliopistollisen keskussairaalan toimialueeseen ja sairaanhoitoalueisiin, jotka olivat Hyvinkään, Lohjan, Länsi-Uudenmaan ja Porvoon sairaanhoitoalueet.
Yliopistosairaalaan kuuluivat alkuun Helsingin alueella olevat HUS:n sairaalat. Vuoden 2001 alusta lähtien myös Jorvin ja Peijaksen sairaalat liitettiin osaksi yliopistosairaalaa.
Sairaanhoitoalueilla oli omat lautakuntansa, mutta Hyksin lautakuntana toimi vuoden 2005 loppuun asti HUS:n hallitus. 1.1.2006 lähtien perustettiin HYKS-sairaanhoitoalue ja sille oma lautakunta ja johto muiden sairaanhoitoalueiden malliin. HYKS-sairaanhoitoalueen muodostivat aiemmin erillisenä toimineet neljä tulosaluetta: Hyksin Helsingin sairaalat, Jorvin sairaala, Peijaksen sairaala ja tukipalveluita tuottanut palvelukeskus. Käytännön toimintansa uusi sairaanhoitoalue aloitti 1.5.2006.
Ratkaisu antoi välineet tehostaa pääkaupunkiseudun yhtenäisen erikoissairaanhoidon kehittämistä. Sen myötä käynnistyi organisaatiomuutosten ketju, jonka tavoitteena oli poistaa päällekkäisiä toimintoja keskittämällä ja vahvistaa osaamista.
Tukipalvelut on järjestetty liikelaitoksiksi
Sairaanhoitoa tukevat palvelut on HUS:n toiminnan aikana järjestetty kuntayhtymän omistamiksi kunnallisiksi liikelaitoksiksi. Samalla tukipalvelujen järjestämistä on keskitetty ja kunkin liikelaitoksen toiminta-alue on laajentunut vaihteittain kattamaan koko HUS:n. Osa liikelaitoksista myy palvelujaan myös jäsenkunnille.
Vuonna 2004 liikelaitoksina aloittivat HUS-Röntgen (vuodesta 2012 lähtien HUS-Kuvantaminen), HUSLAB-liikelaitos ja ravitsemuspalveluja tuottava Ravioli. Vuonna 2008 tilaaja-tuottajamallia terävöitettiin vielä, ja liikelaitoksiksi järjestäytyivät hankintoja ja logistiikka- ja sairaankuljetuspalveluja tuottava HUS-Logisiikka, lääkehuollosta vastaava HUS-Apteekki ja laitos- ja välinehuollon palveluja tuottava HUS-Desiko.
Vuoden 2009 alusta lähtien liikelaitoksina toimivat myös konsernin sisäiset asiakirja-, asiointi-, henkilöstö- ja talouspalvelut tuottava HUS-Servis, tietotekniikan palvelut tuottanut HUS-Tietotekniikka ja lääkintätekniset palvelut tuottava HUS-Lääkintatekniikka.
Näistä HUS-Lääkintätekniikka sulautui osaksi HUS-Kuvantamista 1.7.2012. HUS-Tietotekniikka -liikelaitos on sittemmin järjestetty osaksi yhtymähallintoa. Rakentamisen tilaajaroolia hoitava HUS-Tilakeskus on niin ikään osa yhtymähallintoa.
Kullakin liikelaitoksilla oli oma johtokuntansa, kunnes valtuusto vuonna 2012 päätti vähentää liikelaitosten johtokuntien määrän kahteen. Uuden valtuustokauden keväällä 2013 aloittaa kaksi liikelaitosten johtokuntaa: sairaanhoidollisten tukipalvelujen johtokunta on HUS-Apteekin, HUS-Kuvantamisen ja HUSLABin päättävä toimielin, ja ns. ei-sairaanhoidollisilla tukipalveluja tuottavilla liikelaitoksilla, joita ovat HUS-Desiko, HUS-Logistiikka, HUS-Servis ja Ravioli, on yhteinen johtokunta.
Oma pesula ja rakentamisen asiantuntija
Pesula- ja tekstiilinhuoltopalvelut HUS hankkii Uudenmaan Sairaalapesulasta, joka aloitti toimintansa Hyksin omistamana osakeyhtiönä jo vuonna 1992. Pesulalle rakennettiin uusi kiinteistö Keravalle, jonne se muutti Hyksin tiloista Meilahden kampukselta. Vuonna 2011 pesulaan fuusioitiin Helsingin kaupungin tekstiililiikelaitos, ja pesularakennuksen laajennus valmistui Keravalle vuoden 2012 alussa.
Rakennuttamis- sekä kiinteistöjen kunnossapito-, hoito- ja huoltotehtäviä hoitamaan perustettiin Hyksiin jo 1990-luvulla oma tytäryhtiö Kiinteistö-HYKS Oy. HUS:n myötä nimi muuttui HUS-Kiinteistöt Oy:ksi. Nykyisin yhtiön toimialaan kuuluvat myös turvallisuustehtävät sekä Hyksin henkilökunta-asuntojen välitys, hallinnointi ja kunnossapito.